在桓石虔猛烈攻击高句丽，逐步收复汉四郡的同时，桓温也开始积极的筹备对前秦的战争，桓温很清楚前秦不同于前燕，前秦国力强盛，兵多将广，又坐拥三秦富庶之地，综合实力绝不在东晋之下。
更关键的是前秦皇帝苻坚不是前燕的慕容伟，苻坚英明神武，雄才而有大略，手下谋士也众多，如丞相王猛、尚书右仆射权翼、中书侍郎薛赞等皆是治国之贤臣，镇国将军邓羌、骠骑将军张蚝是前秦国内最着名的“万人敌”，有万夫不挡之勇，扬武将军姚苌、冠军将军慕容垂、前将军乞伏国仁、建义将军翟斌、鹰扬将军吕光也都是当时之名将。
面对兵多将广、国力鼎盛、君明臣贤的前秦政权，桓温不敢掉以轻心，只得加紧备案。
在战略上，桓温决定组建三路大军，分别从北、东、南三面发起对前秦的进攻，他任命冀并二州刺史桓冲为北路军总指挥，率军二十万胡汉混合军队，从广宁郡、代郡出发，途经盛乐城，进攻前秦的五原郡、朔方郡，桓温的战略意图是占领五原郡、朔方郡，切断北方的鲜卑乞伏部、鲜卑秃发部、匈奴屠各部、匈奴沮渠部等北方胡族南下救援。
桓温任命司并二州刺史桓豁为东路军总指挥，率军二十万，兵分三路，其中一路从晋阳郡出发，越过黄河进攻前秦的西河郡，一路从上党郡出发，进攻前秦占领的壶关，攻占壶关后，再图谋平阳郡，最后一路由桓豁亲自率领，自洛阳出发，经涵谷关进攻前秦占据的潼关，威胁前秦国都长安城，从正面牵制前秦军的主力部队，使其不能救援其他方向。
南路军总指挥桓温决定由益梁二州刺史周楚担任，同样率军二十万，从汉中郡出发，兵分三路北伐前秦，其中一路进攻旧仇池国的地盘仇池郡、武都郡，进而威胁前秦氐人的老家略阳郡、天水郡，另一路出子午谷，进攻扶风郡、始平郡，最后一路则走另一条更难走的斜谷，可以直插长安附近的咸阳郡，直接威胁前秦国都长安城。
三路大军安排完毕，对于桓温的部署所有人都心服口服，赞赏有加，唯独对南路军总指挥周楚，大家都颇有微词。
周楚是一员老将，自彭城之战时就一直跟随桓温，忠心耿耿，在跟随桓温发动灭成汉之战时立下了汗马功劳，随后便被任命为首任梁州刺史，后来朝廷打压桓温，周楚被迫离开梁州，前往襄阳担任太守，但是不久之后司马勋叛乱，周楚再次被任命为梁州刺史入蜀平叛，随后再次被任命为益梁二州刺史并延续至今。
不管从哪方面看，周楚都是南路军总指挥的不二人选，但是问题就是出在周楚年近六十岁，而且多年的征战让周楚身上落下了很多疾病，这些疾病使周楚很是痛苦，也使众人担心周楚是否能够胜任南路军总指挥这个职务。
桓温也是于心不忍，但是益梁二州除了周楚之外，确实是没有其他人可以担当大任，再加上周楚亲自上书桓温请求参与北伐，并愿意立下军令状，若是贻误战机愿意自行了断，这些都让桓温对周楚心存感激，在思虑再三后，桓温力排众议，还是决定让周楚担任南路军总指挥。
为了更好的照顾周楚，桓温特意任命周楚的儿子周琼为东羌校尉，准许其随军出征，同时桓温又任命自己的二弟，现任江州刺史桓云为征西大将军，前往梁州的汉中郡坐镇，以防在周楚出现意外时可以代替周楚指挥战斗。
一切安排就绪好，各种大军也都开始了周密的战前准备，经过近一年多的准备，在咸安二年的时候，桓温决定趁着前秦刚刚攻灭前凉，主力部队大部分还在凉州境内平叛之时，发动对前秦的全部进攻。
由于事发突然，前秦主力部队大部分都在凉州，边境上守备空虚，前秦军队接连被晋军击败，其中并州的西河郡、上郡、平阳郡先后被东路军桓豁攻破，北路军在桓冲的率领下，越过茫茫荒漠，突然出现在五原郡附近，秦军来不及反应就被晋军攻破，桓冲趁胜出击，继续进攻朔方郡，好在匈奴铁弗部的刘卫辰、刘勃勃及时率军赶来，鲜卑乞伏部的乞伏国仁、鲜卑秃发部的秃发树机率军赶来，几大部族军队联手击败晋军，才勉强保住朔方郡没被晋军占领。
南路军方面，由于南路军中的两路需要穿过秦岭峡谷进攻前秦心脏地带，危险系数极高，为了鼓舞士气，周楚决意亲自率领部队穿越子午谷进攻扶风郡，不成想周楚病的实在太厉害，子午谷又山高林密，瘴气太重，最终部队还没有完全穿越子午谷的时候，周楚就因为抗不住疾病的侵袭而一命呜呼了。
周楚死之前，为了不影响士气，秘密指示由儿子周琼封锁消息，不得发丧，由周琼带领部队继续穿越子午谷进攻扶风，并在攻占扶风郡之后再公布消息。
周楚的出发点是好的，为了不影响大局宁愿抱着尸体腐烂的危险也要打下扶风郡，但是他却忽略了自己的儿子战斗经验不足，之前剿匪平叛之战根本不足以跟这次灭国之战相提并论，因此周琼在接任总指挥后，一心想着尽快打下扶风郡，而忽略了此次行动的隐蔽性和突然性。
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