陈友谅出兵之时，太尉兼枢密院使张定边、大司徒欧善祥提出异议，道朱兵力正旺，勇将谋士如云，气势高涨，不宜急切攻打，宜养兵屯战，待时机成熟，有机可趁，再攻不迟，陈友谅哪里肯听，一一驳回所议，一意要孤注一掷。汉主为人急躁，亲率大军攻打南昌，欲一举拿下此城。南昌城中守将乃朱元璋之侄朱文正和大将邓愈、薛显，这两员大将均有万夫不当之勇。当探子禀报汉主陈友谅亲率大军攻打南昌，朱文正大惊，忙与两位将军商议对策，众将认定，命手下将校把守南昌各条城门，着邓愈守住抚州门，薛显守住新城门，朱文正亲率两千精兵策应诸路。
陈友谅率汉军兵临城下时，曾问手下如何攻城。平章刘震昭道：“可先取抚州门，此门易攻难守。”陈友谅道：“就依爱卿之言。”下令攻打抚州门，亲自在船头督战。哪知刘震昭完全想错了，这次不巧遇上了克星，抚州门守将邓愈，是朱元璋心腹爱将，勇猛非常，能攻善守。尽管汉军下了大注，攻城汉军手持盾牌遮挡炮石，又带来了威力巨大的撞墙器，抬起撞墙器往城墙上一撞，倾刻便毁掉城墙数十余丈，当汉军呐喊着破墙入城时，邓愈指挥的数千守军突然从墙后冒出，个个手持火铳向汉军射杀，铳声响处，冲在前面的汉军全被中弹伤亡。汉军见火铳威力不小，加上声音又特别刺耳，登时吓得胆颤心惊，撒腿便往回跑。陈友谅气得七孔冒烟，命后军斩杀退逃之兵。逃跑的汉军一看，前进还未必不活，退就是个死，只好硬着头皮往前冲，又冲到城边。汉军攻城猛烈，邓愈命守城将士在城墙倒塌处增立一木栅阻挡攻势，朱文正也亲来督阵死战。这一攻一守苦战之中，虽是南昌守军先后战死者有牛海龙，李继先等勇员猛将，然抚州门仍在守军手中。陈友谅见抚州门难以攻破，便转而攻打新城门。新城门守将薛显也是一位尧勇之将，不但英勇善战，而且善于用谋，乘敌军不防，大开城门，率领精锐之师先发制人向汉军扑来。汉军猝不及防，陈友谅手下平章刘震昭为薛显所诛，汉军军士死伤无数。陈友谅无奈，只好退出新城门。太尉张定边进言道：“皇上继续攻城，臣率一支奇兵日夜兼程，直捣朱元璋老巢金陵，可使朱元璋首尾不能兼顾。”此时陈友谅已方寸大乱，哪里肯听，只顾攻城，双方反复争夺，战了三个来月，未能攻克。后来，朱元璋打败了张士诚, 解救了小明王之后，腾出手来亲自指挥大军进攻汉军，以解南昌之危。兵至湖口，朱元璋先派一军屯于泾江口，又遣一军屯于南湖嘴，准备与陈友谅决一雌雄。此时陈友谅已整整围困南昌九十余天，虽杀了朱元璋十几员大将，然南昌城仍未攻克，汉军死伤不少，衡州义军将领杨洪仲、周升、李定、谭祖立也在此役中战死。
当探子来报朱元璋调兵遣将要解南昌之危时，陈友谅见势不妙，只得撤围南昌，掉转头来杀向鄱阳湖，要与朱元璋决战。朱元璋开始胸有成竹，后见汉军人多势众，声势浩大，战船高大坚固，虎虎逼人，便有些胆怯起来。双方在湖中交战时，朱元璋手下的徐达、常遇春、廖永忠等将先发制人，与汉军交战，初战小胜。汉军张定边有勇有谋，率领陈友贵、王奉国、涂貌、方云、曾询等湖广之军大举反扑，把朱元璋的战船团团围住。当发现朱元璋的座船时，立刻率领几艘巨舰直扑过来。朱元璋心里着慌，掉头就跑。哪知战船搁浅，移动不得。张定边忙指挥涂貌、方云、曾询等前去捉拿朱元璋。朱元璋已无处可逃，不知如何是好，只有等死，手下程国胜、陈兆先拼命抵抗。张定边涂貌等神勇过人，先后挑死数员猛将，带领方云、曾询直取朱元璋。正所谓谋事在人成事在天，就在这万分危急时刻，朱元璋的牙将韩成穿上朱元璋的战袍，对着四周汉军招摇一番, 然后大喊一声投水自尽，汉军受骗，朱元璋才逃脱一劫。
这时，常遇春指挥船队悄悄逼近张定边的巨舰，一箭射中站在船上指挥的张定边。王奉国一见大惊，命涂貌等拼死护着太尉后撤。朱元璋手下勇将廖永忠乘轻舟追来，命军士放箭。张定边、涂貌、曾询浑身被射成刺猬，倒在船上，幸得张等三人身披有厚甲，不曾受到致命伤，被陈友贵、王奉国、方云拼死救回船舱治疗。陈友谅见敌人伤了他的大将，急红了眼，下令把千百艘战船连在一起，就像三国时赤壁之战中的曹操水军一样，要与朱军拼命。
当夜张定边忍着疼痛走出舱外，夜观天象，却见有巨星殁落，心惊不已。夜巡的陈虎、伍林看到，过来守护，张定边只觉得心惊肉跳，心内闷闷不乐，正要劝告陈友谅防敌放火烧船，没想朱元璋手下大将郭兴早已派人悄悄靠近汉军船队，一齐放出火箭来，一时数千条火龙向船队飞来，船上大火一起，汉军几十万大军顷刻间被火吞灭。陈友谅胆战心寒，只得率残余船只突围，船队绕江而上，准备退回武昌，哪知朱元璋早有准备，指挥大军截击汉军船队，陈友谅汉军船队被追杀了十余里，正行进间，忽遇船队受阻，陈友谅伸头探出窗外察看，却不知从何处射来一支飞箭，正从陈友谅左眼直贯而入。可怜陈友谅登基以来，才做了不到四年的大汉天子，就死于非命，殁时四十四岁。
朱元璋得知陈友谅死讯，趁胜追击，激战中又活捉大汉太子陈善见。汉军将士见大势已去，纷纷投降朱元璋，平章陈荣等也率水军投降。只有忠臣张定边忍着巨痛与涂貌、陈虎、伍林趁天黑，冒雨抢回陈友谅尸体，带着陈友谅小儿子陈理奔回武昌，葬陈友谅于蛇山之麓，然后由太尉张定边拥立陈理为天子。
鄱阳湖一仗，汉军大伤元气，江西、江浙、江淮等行省已全被朱元璋所占，大汉天下仅剩湖广之地。张定边助新帝陈理料理朝政兼守湖北武昌，张必先据湖南守岳州。朱元璋乘势发兵攻打武昌，先后取汉阳德安州郡、荆楚等地，汉将纷纷来降。朱元璋见灭汉大局已定，便留出一部分将领围攻武昌城，自回金陵。
有诗叹陈友谅曰：
久蓄雄心图霸业，无奈骄横心胸窄，
空拥雄兵财帛地，一箭射碎帝王天。
欲知后事如何，且听下回分解。
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