秦国在战场上数战告捷，但由于廉颇兵败后避战不出，便使反间计，让孝成王相信秦国最担心、最害怕的是用赵括替代廉颇。孝成王求胜心切，终于中了反间计，认为廉颇怯战，强行罢廉颇职，用赵括为将。赵括代替了廉颇的职务后，完全改变了廉颇制定的战略部署，撤换了许多军官。秦昭襄王见赵国用赵括为将，便暗中派武安君白起率兵奔赴前线，统兵攻赵。九月，白起大败赵括军于长平，射杀赵括，坑杀赵军四十余万。长平之战赵军共阵亡士兵四十五万。第二年，秦军趁势包围了邯郸，达一年多时间，赵国几近灭亡，全靠楚、魏两国军队来救助，才得以解除邯郸的包围。
赵孝成王十五年，燕王喜派丞相栗腹同赵国交好，栗腹回国后向燕王提议：“赵国的壮丁都死在了长平，遗孤还没长大，可以乘机进攻。”燕王喜不听昌国君乐间、大夫将渠的劝阻，出动了两支军队，共两千辆战车，命栗腹率军进攻鄗城，卿秦等率军进攻代地。燕军行进至宋子时，孝成王决定派廉颇领兵反击。廉颇在鄗城大败燕军，杀死栗腹；又在代地大破卿秦等，将其俘获。他乘胜逐北五百余里，包围了燕都蓟城，迫使燕国启用将渠为相，并割让五座城，这才解围停战。此战赵军在廉颇的指挥下，利用燕军轻敌、疲劳，赵军则同仇敌忾，对来犯之敌予以痛击，是中国历史上以少胜多的着名战例。鄗代之战后，孝成王把尉文一地封给廉颇，赐号“信平君”，并授官假相国。
赵孝成王二十一年，廉颇带兵攻取魏国的繁阳。然而就在同一年，孝成王去世，其子赵悼襄王继位。悼襄王一继位就解除了廉颇的军职，派乐乘代替在外领兵的廉颇。廉颇因受排挤而发怒，攻打乐乘，乐乘逃走。廉颇也离开赵国，投奔魏国，居于大梁。
廉颇去大梁住了很久，魏王虽然收留了他，却并不信任和重用他。赵国因为多次被秦军围困，悼襄王想再任用廉颇，廉颇也想再被赵国任用。于是，悼襄王派遣使者去带着一副名贵的盔甲和四匹快马到大梁去慰问廉颇，看廉颇还是否可用。廉颇的仇人郭开却唯恐廉颇再得势，暗中贿赂使者，让他说廉颇的坏话。赵国使者见到廉颇以后，廉颇在他面前一顿饭吃了一斗米，十斤肉，还披甲上马，表示自己还可有用。但使者回来向悼襄王报告说：“廉将军虽然老了，但饭量还很好，可是和我坐在一起，不多时就拉了三次屎。”悼襄王认为廉颇老了，就没再任用他，廉颇也就没再得到为国报效的机会。
楚国听说廉颇在魏国，就暗中派人迎接他入楚。廉颇担任楚将后，没有建立什么功劳。他说：“我思用赵人。”但赵国终究未能重新起用他，致使廉颇抑郁不乐，最终在楚都寿春逝世。
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