汉武帝太初四年（前101年），汉武帝在轮台（今轮台县东南）和渠犁（今库尔勒县西南）设立了使者校尉，管理西域的屯田事务。这是西汉政府在西域第一次设置的官吏。此后，西汉政府就在西域建立了根据地。
汉宣帝神爵二年（前60年），匈奴日逐王先贤掸率众投降，西汉政府取得了对匈奴战争的最终胜利，设置了西域都护府，这是中央王朝在葱岭以东，今巴尔喀什湖以南广大地区正式设置行政机构的开端。从此，今新疆地区开始隶属中央的管辖，成为中国不可分割的一部分。西汉政府在西域设置常驻官员，派士卒屯田，设校尉统领保护，使汉族同新疆少数民族交往更加密切。汉朝在西域设立西域都护府为标志，丝绸之路这条东西从西汉方交流之路开始进入繁荣时代。 [17]
丝绸之路
佛教第一次传入中国，也始于丝绸之路。汉哀帝元寿元年（前2年），西域大月氏使臣伊存来朝，在帝都长安向中国博士弟子景卢口授《浮屠经》 [18]。从此佛教正式开始传入中国，史称这一佛教初传历史标志为“伊存授经” [19-21]。1998年正因为如此，经过中央有关部门的批准，中国佛教协会和中国宗教学会举行了各种形式的“中国佛教两千年纪念活动”。 [22]
天凤三年（16年），西域诸国断绝了与新莽政权的联系，丝绸之路中断。
东汉
永平十六年（73年），班超随从大将军窦固出击北匈奴，并奉命出使西域。他率吏士36人首先到了鄯善，以“不入虎穴，焉得虎子”的决心，使鄯善为之震服。之后他又说服于阗，归附中央政府。班超又重新打通隔绝58年丝绸之路，并帮助西域各国摆脱了匈奴的控制，被东汉任命为西域都护，班超在西域经营30多年 [79]，加强了西域与内地的联系。 [23]
永元三年（91年），北道的龟兹、姑墨、温宿皆归附东汉，班超设西域都护府于龟兹它乾城，亲自坐镇北道。又命西域长史徐干屯疏勒，与北道相呼应。
永元六年（94年），班超发龟兹、鄯善等八国兵7万余人，讨伐对抗中央的焉耆等国统治者，西域50余国皆归属中央政府。
永元九年（97年），班超曾派副使甘英出使大秦国（罗马帝国），一直到达条支海（今波斯湾），临大海欲渡，由于安息海商的婉言阻拦，虽未能实现，但这是首次突破安息国的阻拦，将丝绸之路从亚洲延伸到了欧洲，再次打通已经衰落的丝绸之路。 [24]
大秦属下的蒙奇兜讷（今译为马其顿）地区遣使到东汉首都洛阳，向汉和帝进献礼物。汉和帝厚待两国使者，赐给两国紫绶金印。 [25-26]
延熹九年（166年），古罗马大秦王安敦派使者至东汉洛阳，朝见汉桓帝。
魏晋时期
魏晋南北朝时期，丝绸之路不断发展，主要有西北丝绸之路（又叫绿洲丝绸之路或沙漠丝绸之路）、西南丝绸之路和海上丝绸之路三条。它具有由两汉到隋唐的过渡性、海上丝绸之路进一步发展、南北两政权同时与西域频繁交往三方面的特点 [27]。
北魏文成帝太安元年（455年），在直接的交往断绝了很长一段时间后，波斯与统一了中国北方的北魏王朝建立了直接的联系。从这时开始，直到正光三年（522年），《魏书》本纪记载了十个波斯使团，前五次应当是到了北魏都城平城（今山西大同），为中国带来了玻璃制品工艺，后五次到达的则是493年迁都后的洛阳。 [28]
神龟元年（518年），宋云与比丘惠生，由洛阳出发，沿“丝绸之路”西行，出使西域，拜取佛经。正光三年（522年）宋云、惠生等由天竺回到洛阳，取回大乘经典170部，丰富了中国的佛教文化。
波斯的使者也顺着丝绸之路深入到南朝。中大通二年（530年），波斯国遣使献佛牙。五年（533年）八月，遣使献方物。大同元年（535年）四月又献方物。波斯之通使南朝，走的是西域经吐谷浑境而南下益州（四川）再顺长江而下到建康（今南京）的道路。
这一时期，中西之间的交流主要体现在政治、经济、文化三方面。这种交流，在政治上，促进了东西方之间的联系与交流；在经济上，促进了双方之间经济贸易、生产技术的交流；在文化上，促进了中国佛教的兴盛和礼乐文化的发展。 [27]
隋代
隋代开皇九年（589年），隋王朝结束南北分裂，新兴突厥族占领了西域至里海间广大地区，今青海境吐谷浑也向河西走廊侵扰，中国和西域，西方的官方、民间交往受到不少阻碍。但隋与丝绸之路各国民族之间关系，仍愈来愈密切，西域商人多至张掖互市，炀帝曾派裴矩专管这方面工作。裴矩用厚礼吸引他们到内地，使其往来相继。《隋书·西域传》序记载：侍御史韦节，司隶从事杜行满使于西番诸国，至罽宾（今塔什干附近），得玛瑙杯，印度王含城得佛经，史国得歌舞教练，狮子皮、火鼠毛。官、民的交往又活跃起来。 [29]
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