1510年，佩德罗·纳瓦罗（Pedro Navarro），即奥利韦托伯爵（Count of Oliveto）为西班牙征服了这座城市。
1530年，的黎波里连同马耳他（Malta）一起被分配给圣约翰骑士团（Knights of St. John，医院骑士团），该团此前曾被奥斯曼人从他们在罗德岛（Rhodes）的据点驱逐出去（前文库尔托奥卢章节）。
身处敌对的领土，骑士团加强了城墙并建造了防御工事。
尽管这些防御设施是建在旧建筑（可能包括罗马的公共浴场）之上，的黎波里城堡（Tripoli castle，即“红堡” [Red Castle]）的早期防御结构大部分都归功于圣约翰骑士团。
骑士团之前曾在罗德岛的基地打击海盗，他们接管了这座城市，以防止其再次落入巴巴里海盗之手。
海盗对地中海基督教航线的破坏是西班牙征服这座城市的主要动机之一。
骑士团一直控制着该城，直到1551年的黎波里围城战（Siege of Tripoli），他们向奥斯曼帝国投降，指挥官为穆斯林将领图尔古特·雷伊斯（Turgut Reis）。
图尔古特·雷伊斯（Turgut Reis）担任的黎波里的帕夏（Pasha），在他的统治下，他美化并发展了这座城市，使其成为北非海岸最令人印象深刻的城市之一。
图尔古特（Turgut）于1565年去世后，被安葬在的黎波里。
他的遗体从马耳他——他在奥斯曼围攻该岛期间阵亡的地方——被带回，葬在他在的黎波里宫殿附近建立的西迪·达尔古特清真寺（Sidi Darghut Mosque）中的陵墓。
宫殿已不复存在，但清真寺和他的陵墓依然屹立，靠近巴卜·阿尔-巴赫尔门（Bab Al-Bahr gate）。
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被奥斯曼土耳其人占领后，的黎波里再次成为巴巴里海盗的行动基地。
西方曾多次试图将其驱逐，其中一次是在1675年，由约翰·纳博罗（John Narborough）率领的英国皇家海军（Royal Navy）发动的攻击，关于这次事件，有一份生动的目击者记录保存了下来。
在1551年至1711年期间，尽管奥斯曼帝国对该地的统治名义上存在，但实际上常常受到当地耶尼切里部队（Janissary corps）的阻碍。
这些部队本应作为地方行政的执行者，但耶尼切里队长和他的亲信往往成为事实上的统治者。
1711年，土耳其裔的耶尼切里军官艾哈迈德·卡拉曼利（Ahmed Karamanli）杀死了奥斯曼总督，并建立了自己作为的黎波里塔尼亚地区（Tripolitania region）统治者的地位。
到1714年，他已宣称自己从奥斯曼苏丹那里取得了某种半独立的地位，开创了卡拉曼利王朝（Karamanli dynasty）。
尽管的黎波里的帕夏仍需向苏丹定期缴纳贡税，但在其他方面，他们是独立王国的统治者。
在其后裔的统治下，这种状态得以延续，伴随着猖獗的海盗行为和敲诈勒索，直到1835年奥斯曼帝国利用内部争斗重新确立了对该地的控制。
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19世纪初，由于的黎波里摄政政权的海盗行为，该地区两次卷入与美国的战争。
1801年5月，帕夏要求增加美国政府自1796年以来支付的贡金（83,000美元），该贡金是依据1796年与的黎波里签订的条约，用于保护美国商业免受海盗袭击。
时任第三任美国总统的托马斯·杰斐逊（Thomas Jefferson）拒绝了这一要求，并从美国派遣海军力量封锁的黎波里。
第一次巴巴里战争（First Barbary War，1801-1805）持续了四年。
1803年，的黎波里战士俘获了美国海军重型护卫舰费城号（USS Philadelphia），并将其指挥官威廉·班布里奇舰长（Captain William Bainbridge）及整个船员俘虏。
这是在费城号驶入的黎波里港时搁浅后发生的。
尽管在搁浅后的黎波里的炮艇多次开火，但未击中费城号，最终班布里奇舰长决定投降。
随后，费城号被敌军用于对抗美国，停泊在的黎波里港作为炮台，而费城号的军官和船员则被关押在的黎波里。
次年，美国海军斯蒂芬·迪凯特中尉（Lieutenant Stephen Decatur）率领一支勇敢的夜间突袭队成功烧毁了费城号，防止其落入敌手。
迪凯特的士兵点燃了费城号并成功撤离。
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