公元560年四月，宇文护找来了一个叫李安的厨子。这李安不是一般的厨子，是宇文护的亲信，平时负责给皇帝做饭。宇文护私下里对他说：你给皇帝送餐的时候，找个机会......说着做了个下毒的手势。李安吓得腿都软了，但不敢不从，只能点头答应。
几天后，李安给宇文毓送了一份的糖饼。宇文毓当时正在处理奏折，没多想就吃了。没过多久，他就觉得肚子疼得厉害，才反应过来：自己被下毒了。
《周书·明帝纪》记载了他临终前的场景：帝知不免，召宗师宇文孝伯谓之曰：吾儿年幼，未堪当国。社稷之事，属之于汝。又曰：朕遭此毒，命在旦夕。念无以报先帝，负社稷。这段话翻译过来，就是宇文毓知道自己活不成了，赶紧叫来了侄子宇文孝伯，托孤说：我儿子还小，撑不起这个国家，以后国家大事就靠你了。又叹气说：我被人下毒，快要死了，没能完成先帝的遗愿，对不起国家啊。
他还强撑着一口气，口述了遗诏。遗诏里没说自己是被谁害死的，只说朕君临宇内，倏忽三载，未能使百姓安乐，刑措不用，此朕之过也，先自我批评了一番，然后指定弟弟宇文邕继承皇位。这份遗诏写得情真意切，大臣们看了无不落泪。
当天晚上，宇文毓就去世了，年仅二十七岁。从登基到驾崩，他只当了三年皇帝。史书上给他的谥号是，照临四方曰明，算是对他短暂一生的肯定。
在北周的历史上，宇文毓夹在宇文护的专权和弟弟宇文邕（周武帝）的雄才大略之间，常常被人忽略。但实际上，他的存在至关重要。
如果没有他那三年的软操作，宇文护的势力可能会更加巩固，宇文邕后来未必能顺利除掉宇文护。他通过搞文化、施仁政，悄悄削弱了宇文护的舆论基础，也为北周积累了民心。后来宇文邕能灭掉北齐、统一北方，某种程度上也是踩着他的肩膀上去的。
史书里说他有君人之量，无帝王之命，这话挺实在。他有当明君的潜质，可惜生不逢时，遇上了宇文护这样的权臣。要是给他多几年时间，说不定北周的历史会是另一番模样。
有意思的是，宇文毓还是个诗人。《周书》里说他着文章十卷，可惜大多失传了，只留下几句残篇。其中有一句白云飞暮色，绿水激清音，读起来颇有闲情逸致，看得出来他骨子里其实是个文人，可惜被推上了帝王的宝座，最终成了权力斗争的牺牲品。
参考《周书·明帝纪》
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