唐太宗病逝于行宫翠微宫，遗命长孙无忌与褚遂良辅政，太子李治悲痛欲绝，抱着长孙无忌的脖子痛哭，长孙无忌请李治处理政事以安内外，李治仍哀哭不止。无忌道：“陛下将宗庙社稷交付殿下，您怎能只知哭泣？”他秘不发丧，并让李治迅速赶回长安，太子李治继位，是为唐高宗。长孙无忌进拜太尉、同中书门下三品，仍兼任扬州都督，主持朝政。当时，长孙无忌以元舅的身份辅政，每有进言，唐高宗都优先采纳，曾有洛阳百姓李弘泰诬告长孙无忌谋反，高宗立即下令将其处斩。
唐高宗命长孙无忌审理房遗爱谋反案。吴王李恪名望素高，拜司空，因为储位之争与长孙无忌有旧怨，长孙无忌欲借机诛杀李恪，以绝众望，便诬称李恪也参与谋反。房遗爱等人被处斩，李恪也被赐死，死前大骂：“长孙无忌窃弄威权，陷害良善，祖宗有灵，必让其宗族覆灭。”江夏王李道宗、驸马都尉执失思力因与长孙无忌不和，也被流放岭南。
唐高宗欲废黜王皇后，立武昭仪为皇后，他担心大臣不从，便与武则天到长孙无忌家中饮宴，赏赐金宝缯锦十车，又任命无忌的三个庶子为朝散大夫，并以皇后无子来暗示无忌。长孙无忌却假装不明白高宗的意思，顾左右而言他，高宗怏怏而归。后来，武则天的母亲杨氏多次到长孙无忌家中请求，礼部尚书许敬宗也加以劝说，但都被无忌正色拒绝。
唐高宗决定废后，召长孙无忌、李积、于志宁、褚遂良入内殿商议，李积称病未去，于志宁噤不敢言，褚遂良则激烈反对。长孙无忌虽未明言反对，但却在一定程度上支持褚遂良，但唐高宗最终还是将王皇后废为庶人，改立武则天为皇后。武则天因长孙无忌接受赏赐，却不肯支持自己，对他怀恨在心。
许敬宗指使人向高宗呈奏密章，称监察御史李巢勾结长孙无忌，图谋造反，唐高宗便命许敬宗与侍中辛茂将一同审查。许敬宗奏道：“长孙无忌谋反已露苗头，我担心他知道事情暴露，会采取紧急措施，号召同党，必成大患。希望陛下能果断处理，尽快拘捕。”唐高宗哭道：“我怎忍心给舅舅判罪，后代史官会怎么看待我？”许敬宗举汉文帝杀舅父薄昭，天下以为明主之例，宽慰高宗，又引“当断不断，反受其乱”的古训，催促其下决心。唐高宗也不与长孙无忌对质，便下诏削去他的官职和封邑，流徙黔州，并让沿途州府发兵护送，长孙无忌的儿子都被罢官除名，流放岭南。
唐高宗又让李积、许敬宗复审长孙无忌谋反案，许敬宗命中书舍人袁公瑜到黔州审讯无忌谋反罪状，袁公瑜一到黔州，便逼令长孙无忌自缢，长孙无忌死后，家产被抄没，近支亲属都被流放岭南为奴婢，唐高宗追复长孙无忌官爵，命其孙长孙元翼承袭赵国公爵位，并将他陪葬昭陵。
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