两爨蛮大鬼主苴那时部族断泸水桥，进攻吐蕃，并向西川方面请求援军，韦皋派遣大将王有道挑选精兵两千人进入吐蕃境内。王有道与爨蛮合兵，在前巂州的台登北谷将吐蕃的青海、腊城两节度打得大败，斩杀二千人，生擒笼官四十五人，缴获牛马、铠甲众多，吐蕃士兵坠崖而死的不计其数，吐蕃大将乞臧遮遮、悉多杨朱及论东柴等为剑南军生擒。乞臧遮遮骁勇非常，长期成为边患，自他被擒后，吐蕃的城邑栅寨没有不投降的，几年之后，剑南军终于收复了巂州。史称此役之后，“西南少安”，韦皋因战功而被加授为检校吏部尚书。
东蛮拥地二千里，有精兵数万，南倚南诏，西结吐蕃，成为唐朝西南的大患，韦皋出镇西川后，能招抚东蛮诸部，故而使其为剑南军所用，屡战有功。后来，德宗所封的东蛮首领、怀化王梦冲又与吐蕃结盟，韦皋派巂州总管苏峞召来梦冲，责备其叛乱之事，斩之于琵琶川，立他人为首领，使“蛮部震服”。此后，韦皋在资州建置安夷军，以约束、制衡诸蛮，在西山修筑龙溪城，以接纳并保护投降的羌蛮。
为加强西北边防，朝廷命各镇合力修筑盐州城，因为担心在修筑过程中遭吐蕃偷袭，德宗命泾原、山南及剑南诸镇出兵牵制吐蕃。韦皋得诏，命大将董勔、张芬从西山、灵关出兵到达南道，攻破峨和城、通鹤军、定廉城，越过的博岭，包围维州，进攻栖鸡，陷羊溪等三城，攻取并焚毁剑山屯。吐蕃南道元帅论莽热没笼乞悉蓖率兵前来援救，又被击败，死伤数千人，董勔等趁势再占领白岸。同时，南诏又在神川、铁桥大破吐蕃，“俘馘三万，降吐蕃首领论乞髯汤没藏悉诺硉”。
盐州城筑成，德宗令韦皋收兵，在此次出兵过程中，剑南军立功最多，一**除吐蕃堡栅五十余处，韦皋因功而晋封为检校右仆射，封扶风县伯。他招抚西山羌蛮中的女、诃陵、南水、白狗、逋阻、弱水、清远、咄霸等八国的酋长，使其入朝进贡，随后又派幕僚崔佐时自石门关前往云南，开通石门南道，再次恢复了与南诏的联系。朝廷加授韦皋为统押近界诸蛮、西山八国及云南安抚等使，又升为同中书门下平章事，成为使相，韦皋奏称收降羌蛮七千户，派兵收复巂州城。
韦皋结好南诏，赠给大量资财，又向其传授战阵文法，唐文宗时的剑南西川节度使李德裕认为韦皋此举“启戎资盗”，养成痈疽，在他任内尚未溃决，至李德裕的前任杜元颖镇剑南时，南诏乘隙入侵，长驱深入，涂炭生灵，焚荡无遗。
韦皋调兵遣将，屡次在黎州、巂州击败吐蕃的军队，在巂州时还生擒吐蕃大笼官七人，缴获大量马畜、器械，吐蕃赞普闻讯大怒，大规模扩充兵力，修筑堡垒、建造舟船，以图谋入侵，韦皋将这些图谋一一挫败，并攻克末恭、颙二城。吐蕃酋帅兼监统曩贡，腊城等九地节度使、笼官马定德以及他的八十七名大将率领整个部落前来投降，马定德有谋略，熟知兵法和山川地形，吐蕃每次用兵，马定德常乘坐驿车前往计议军事，吐蕃军中诸将都向他禀报既定方案。至此，他才因数次用兵不利、惧怕罪罚而归顺朝廷。
吐蕃在昆明城所管领的磨些蛮又有一千多户投降，赞普因其部众溃散，便侵犯北方的灵州、朔州，攻陷麟州，德宗派遣使臣到成都府，命令韦皋再次出兵深入吐蕃境内，以作牵制，韦皋分命各军约五万人出击：
镇静军使陈洎等率领一万名士卒从三奇路出兵；
威戎军使崔尧臣率一千名士卒从龙溪石门路南的无衣山出兵；
维州、保州兵马使仇冕及保州、霸州二州刺史董振等率二千士卒直趋吐蕃的维州城；
北路兵马使邢玼等率四千人出黄崖，直趋吐蕃栖鸡、老翁城；
都将高倜、王英俊率四千人自峨和、清溪道进军故松州；
陇东兵马使元膺及将军臧守部下士卒八千人由南道的雅州、邛州、黎州、巂州一齐出兵；
镇南军使韦良金率领一千三百人后续跟进，攻平夷；
雅州经略使路惟明等率兵三千人自灵壁、夏阳直趋逋租、偏松城；
黎州经略使王有道率军二千人渡过大渡河，深入吐蕃境内；
巂州经略使陈孝阳、兵马使何大海、韦义等，以及磨些蛮、东蛮二部落的酋长苴那时等兵卒共四千人，进攻昆明城、诺济城。
剑南军从出兵入吐蕃，奏称击破吐蕃于雅州，共大败吐蕃军十六万，攻下城邑七座、军镇五处，俘获民户三千，生擒敌兵六千人，斩首万余，于是进攻维州，援军两度来到，转战千里，吐蕃军连连战败。吐蕃进犯灵州、朔州的部众被调南下，赞普派论莽热以内大相之职，兼任东境五道节度兵马都群牧大使，率领各部族混编的队伍十万人来解救维州之围。剑南军一万人占据险要、设置伏兵，先派一千人前去挑战，论莽热见其人少，便率领全军追击，剑南伏兵齐出，攻其不备，呐喊声犹如惊雷，吐蕃军不战自溃，论莽热被生擒，旋即献交朝廷，十万吐蕃军损伤过半。德宗听闻捷报大喜，进拜韦皋为检校司徒，兼中书令，进封爵位南康郡王，并亲自撰写《南康郡王韦皋纪功碑铭》，以褒奖其战功。
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