当时，神策军尚有数万大军分散于关中各地，只因朝廷西迁而无人指挥。郑畋将这些军队全部召集到凤翔，并厚赏钱财以结军心，一时间军势大振。不久，黄巢又遣使者至凤翔，郑畋当即斩杀使者，与黄巢决裂，同时派儿子郑凝绩入蜀朝觐皇帝。唐僖宗加授郑畋为同平章事，充任京西诸道行营都统，并允许他以“墨敕”封授官职，自行封赏有功将士。
黄巢因郑畋降而复叛，命部将尚让、王璠率五万兵马攻打凤翔，郑畋命令唐弘夫埋伏于龙尾陂，自率数千军队，多张旗帜，在高冈疏阵以待。尚让认为郑畋只是个文弱书生，轻敌冒进，行军队伍散乱，结果正中唐军的埋伏，遭到唐军的两面夹击，大败于龙尾陂，被斩首两万余级，伏尸数十里，狼狈逃回长安。
郑畋随后便向天下发布檄文，号召各藩镇共讨黄巢。当时，皇帝远在蜀地，朝廷诏令不通，各镇皆以为唐朝难以复兴，郑畋檄文一出，顿时天下震动，各镇纷纷发兵勤王，黄巢自此不敢再窥视京西。不久，郑畋兵至盩厔，命唐弘夫、程宗楚率前军进击长安，黄巢假意放弃长安，撤至霸上，程宗楚、唐弘夫由此收复长安。
程宗楚与唐弘夫因贪功轻敌，入城后只是放任士卒劫掠，没有及时通报郑畋等后军跟进，黄巢趁机反攻长安，唐军大溃，程宗楚、唐弘夫战死，郑畋只得撤回凤翔。不久，朝廷诏令传至，授郑畋为司空兼门下侍郎、同平章事，充任京城四面诸军行营都统，让他以宰相身份总领收复长安的战事。当时，凤翔已是府库虚竭，只能减少对军士的赏赐，军粮供应亦有不足。凤翔行军司马李昌言正屯兵于兴平，趁机煽动士卒作乱，回师袭击凤翔府城。郑畋不愿部下自相残杀，便将兵权交给李昌言，当日便离城西去，要到成都投奔朝廷。李昌言自称凤翔留后，遣军护送郑畋出境，郑畋在途中因心怀惭负，上疏称病辞职，被改授为太子少傅分司东都，而后便一直留在兴元养病。
唐僖宗将郑畋召赴成都，再次任命为宰相，授以司空、门下侍郎、同平章事之职，并让他主管军务。当时，内宦田令孜常恃权干涉政务，其兄西川节度使陈敬瑄亦欲以使相身份班列于宰相之前，但皆为郑畋所阻，兄弟二人都对郑畋怀恨在心。
唐军终于将黄巢乱军赶出关中，唐僖宗便准备重返长安。当时，李昌言虽早已被任命为凤翔节度使，但一直担心郑畋追究他兵变夺权之事，遂勾结田令孜、陈敬瑄，向皇帝告发郑畋的过错。郑畋亦称病请辞，对唐僖宗道：“陛下回京必经凤翔，沿途供应，全都要靠李昌言来保障。臣若以宰相随驾，必然会让他心怀不安，还是免去臣的宰相之职吧。”唐僖宗改授郑畋为检校司徒、太子太保，随后又以郑凝绩为壁州刺史，让他在壁州服侍郑畋养病。
郑畋在龙州病逝，终年六十三岁，唐僖宗追赠郑畋为太尉，后再念及他的忠诚与功劳，又追赠太傅。后来，郑畋归葬荥阳，时任凤翔节度使的李茂贞因早年曾得到郑畋提拔，于是上疏朝廷，请赐郑畋谥号，唐僖宗再赠郑畋为司徒，赐谥号“文昭。
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