昭宗任命韦昭度为行营招讨使，率兵出征，令山南西道节度使杨守亮、东川节度使顾彦朗助讨，同时新设永平军，以王建为节度使，充行营诸军都指挥使，下诏剥夺陈敬瑄官爵，伐西川之役就这样拉开了序幕。
杨守亮、顾彦朗各自有一方领地，所以抽不出很多兵力，而领兵的韦昭度是个文人，不习武备，加上禁军虽然人数不少，却是新建的，缺乏训练，纯属乌合之众，不堪大战，所以王建成了讨伐的主力军。然而，王建既然得到朝廷的封地和承认，也就不急着和陈敬瑄速战速决了，他一边扩充兵力，一边收拢人心。当时，绵竹地方的土豪各自拥兵自保，多者万人，少的也有千余人，王建四处游说，将这些人收拢在自己的麾下。
这些地方土豪在当地都有一些号召力，王建在他们的帮助下，无论是兵力还是声势都大大增长。经过几年的征战，除了成都，整个西川已经基本掌握在王建的手中。这时，昭宗因为和李克用的战斗失利，被迫召回征西川的军队。可是，王建却没有跟随韦昭度回长安，而是留在了西川，同时切断了和唐王朝的联系，成了一个独立的王国。在讨伐西川的同时，当时实力最强的河东节度使李克用被朱温、李匡威、赫连铎联军打败，这对昭宗来说是一个天大的喜讯。昭宗对李克用一直没有好感。李克用出身沙陀贵族，仅此一点就使深受传统民族观念影响的昭宗对他怀有疑虑，而且李克用带领的这支军队对唐朝也是功过参半。
李克用曾经帮助唐朝消灭了黄巢起义军，为兴复唐室立下了汗马功劳，也曾经兵临长安，逼迫僖宗再度流亡，昭宗自己也饱受颠沛之苦。但最重要的是，当时对朝廷威胁最大的几股势力中，李克用的沙陀军队最强大。李克用兵多将广，势力庞大，是当时屈指可数的几个强藩之一。昭宗要削弱强藩，首先便将李克用列入打击的对象。但是，当时的中央禁军不仅人数不多，也缺乏训练，根本无法与李克用相抗衡，只能借助其他藩镇的力量。
与此同时，朱温、李匡威、赫连铎三人上书表示李克用不除，终是国患，因此要继续攻打李克用。昭宗接到奏章后，更是喜上加喜，如果出现两败俱伤的局面那就再好不过了。但是，昭宗心头也有一些不安，毕竟李克用在黄巢起义中为唐王室立下了赫赫战功，趁着李克用新败去讨伐，从情理上说不过去。更重要的是，朱温、李匡威、赫连铎的军队能否再次打败李克用还是个疑问。如果李克用失败了还好说，万一他胜利了，昭宗自己将处于非常不利的境地。昭宗感到事情难以决断，便召开殿前会议，令三省及御史台四品以上官员讨论此事，没想到除了几个大臣同意以外，绝大部分大臣都反对。但最终，昭宗还是决定下诏讨伐李克用。于是，昭宗任命宰相张浚为行营都招讨，又任命几个节度使为招讨使，组成了一个松散的讨伐联盟，择日向李克用所在的领地出发。
李克用认为张浚所率领的中央禁军是乌合之众，不足为虑；朱温虽然实力强劲，但由于领地四周敌人众多，无法全力进攻，对自己尚不能构成重大威胁；只有李匡威、赫连铎所率领的军队才是自己的真正对手。于是，他派遣少部人马去对付张浚和朱温，自己则率领主力部队抵御李匡威和赫连铎。张浚率领中央禁军，一心只想为朝廷多占些土地，生怕被同行的几个节度使抢去，于是不顾实力的弱小，一味向前，正好遇到了号称河东第一猛将的李存孝。李存孝虽然带的军队不多，但是面对十倍于自己的官兵却毫不惊慌，他设计诱使张浚的前锋中了自己的埋伏，轻易地活捉了张浚的前锋官。
张浚军的失利，大大挫伤了联军的士气，朱温的军队也没什么进展，反而吃了几个败仗。李匡威和赫连铎虽然开始时还算顺利，但当李克用率领主力部队赶到后就难以抵挡了，接连吃了败仗，李匡威和赫连铎狼狈逃走，人马损失一万多，连李匡威的儿子和赫连铎的女婿都成了李克用的俘虏。在打败李匡威和赫连铎后，李克用率领大军掉头杀向张浚，轻松地击溃了张浚的军队，河东战役到此告一段落。
唐昭宗面对这种结局，心中懊恼自己的判断失误；沮丧自己即位后所做的削藩努力通通付之东流；伤心自己组建的禁军在这一战中损失殆尽，恐惧李克用以武力相威胁。为了平息李克用的怒火，昭宗罢免了当初赞成出兵的官员。
这两次失败，使唐昭宗的威望损失殆尽，逐渐沦落为诸侯们随意侮辱的对象。讨伐李克用的失败使藩镇对朝廷更加藐视，最直接和最可怕的对手就是李茂贞。此时的李茂贞已经加封为陇西郡王，势力有了大的发展，他开始对朝政关心起来，有了当皇帝的意思，一些大臣认为他指手画脚，眼中没有君主，便对他加以斥责。李茂贞不肯服软，立即修书一封反击，朝中一些大臣为了巩固自己的权势，也和李茂贞联合，对抗其他大臣，这使李茂贞更加骄横，言语当中经常有不恭敬之词。
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