黄药师上通天文，下通地理，五行八卦、奇门遁甲、琴棋书画，甚至农田水利、经济兵略等亦无一不晓，无一不精。
个性离经叛道，狂傲不羁。性情孤僻，护短，行事怪异却不失潇洒，身形飘忽，有如鬼魅。黄药师漠视“传统礼教”，然却最敬重忠臣孝子。
黄药师上终南山拜访王重阳，王重阳告知打赌输于林朝英之事，黄药师帮忙点破林朝英暗藏化石丹。
“九阴真经”出现在江湖中，引起各路武林人士争夺。王重阳、黄药师、欧阳锋、段智兴、洪七公决定在华山论剑，谁夺得“天下第一”则归谁。黄药师等人败给了王重阳，但黄药师也得到五绝之一“东邪”的称号。
而后黄药师娶冯衡为妻，早年所收的徒弟除去陈玄风、梅超风、曲灵风、陆乘风四大弟子之外还有两个小弟子武眠风和冯默风。
王重阳逝世后，死前交代周伯通将经书上下卷分开藏匿。“老顽童”周伯通在运送《九阴真经》下卷至藏匿地点的途中遇到黄药师与其新婚妻子冯衡，冯氏凭借过目不忘骗老顽童真经为假，周伯通一怒之下毁去经书，而后冯衡默出《九阴真经》下卷交予黄药师。
因黄药师只有下卷经书，自负可以从下卷中自创上卷内功基础，因而发誓若不练成经中所载武功，便不离桃花岛一步。
陈玄风、梅超风互生爱慕，恐黄药师性格怪癖不予应允，决定窃取了师父的《九阴真经》下卷后逃走。黄药师后来得知，一怒之下挑断其余弟子腿筋，全部逐出师门。
冯衡为了安慰黄药师，再想把经文默写出来。但因不懂含义多半忘记，因而苦思几日几夜写下了七八千字而导致流产生下黄蓉，自己因此逝世。
日后周伯通得知其受骗于黄药师二人，为防上册经书被盗，于是携带《九阴真经》上卷经书前往黄药师居所桃花岛追讨经文，其时冯衡已死，黄药师又因周伯通言语相激，与之展开激烈交战，使出“弹指神通”射断周伯通双脚，从此困周伯通于岛上十五年。多年之后发现黄蓉为周伯通送酒及食物，因而责骂她，黄蓉和父亲赌气从而由浙江一路北上。
黄药师为了找寻女儿打破誓言离开桃花岛，在太湖归云庄发现了黄蓉、郭靖及为救杨康而来的梅超风。随后黄药师将陆乘风重收门下，授予“旋风扫叶腿法”以便恢复行走，并准许其传授桃花岛武功给陆冠英。并得知武眠风已死，黄药师吩咐梅超风找寻《九阴真经》和将其他弟子及家属带至归云庄。黄药师因觉得郭靖是洪七公的弟子并打败了自己徒弟而觉得气愤，并出手攻击郭靖，但因黄蓉跳入太湖之中要挟而作罢。
在郭靖和欧阳克来桃花岛上向黄蓉求婚，黄药师出了三道题目，郭靖经“北丐”洪七公和周伯通协助下赢得黄蓉。
在临安府牛家村，黄药师从沙通天、彭连海、杨康等人手中救下了陆冠英、程瑶迦、傻姑。虽然饶过沙通天等人性命但逼迫他们从自己胯下钻过。因之前听到尹志平对桃花岛出言不逊，便出手教训他，尹志平却宁死不屈，辱骂黄药师，黄药师因此欣赏他的傲骨，放他而去。随后为互相只认识了先后两天的徒孙陆冠英和程瑶迦主婚。
后来全真七子被裘千丈所骗误以为周伯通被黄药师所杀，因而在牛家村内与黄药师展开激烈交战，黄药师功夫着实了得，在“全真七子”的最大绝学“天罡北斗阵”之下，仍然能凭“落英神剑掌”等高超武功以一敌七维持平手局面。但欧阳锋突然出手所致谭处端和梅超风被杀死，黄药师也被欧阳锋嫁祸于身。后来江南七怪赶到，黄药师决心为梅超风报了杀夫之仇而准备杀死江南七怪，但因郭靖、黄蓉出现而作罢，并为受伤的郭靖治好了伤。随后得知了傻姑正是曲灵风之女，因而将傻姑收入门下并传授武功。
在牛家村外的树林中，黄药师得知郭靖原来在蒙古早有亲事，本欲出手杀死郭靖，但在黄蓉的乞求下而作罢，并感叹黄蓉对郭靖已经爱之入骨，随后飘然而去。
全真派因欧阳锋嫁祸，误将黄药师当作杀害谭处端的凶手，大举上门寻仇，欧阳锋和杨康趁机也来到桃花岛，意欲趁火打劫，但黄药师听从了江南七怪的建议，乘船离开桃花岛，避开全真派，在嘉兴遇见郭靖和丘处机，被急欲寻仇的两人追杀到烟雨楼，再和全真派交战，黄药师看破了全真派天罡北斗阵的弱点，全真派诸人不是黄药师的对手，但郭靖加入天罡北斗阵，黄药师反而难以脱身。
烟雨楼大战里，黄药师听从女儿黄蓉的请求，负责保护江南七怪中唯一幸存的柯镇恶，即使柯镇恶侮辱于他，黄药师也不计较。
烟雨楼大战后，黄药师护送洪七公回桃花岛养伤，一年后洪七公伤势彻底痊愈，黄药师和洪七公便先后离岛，前往华山参与华山论剑。
第二次华山论剑，黄药师三百招内仍无法击倒郭靖，自认落败；后来逆练《九阴真经》的欧阳锋突然出现，黄药师运起“弹指神通”，哪知遭欧阳锋怪异无伦，一口咬住黄药师食指，无奈之下，连黄药师只得默认他“武功天下第一”。
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