在广积粮、得民心的同时，朱元璋在应天府修建礼贤馆，专事网罗天下人才，尤其是儒生和读书人。他已经在为开创一个新的王朝提前做准备。
此时，朱元璋开创王朝最大的拦路虎，除了依然盘踞大都的老旧元帝国外，就是雄踞长江上游的陈友谅，和长江下游的张士诚，余者皆不足为虑。所谓“君子豹变，小人革面，”张士诚据守高邮称王，善待百姓而民心归服；陈友谅则诛杀徐寿辉后自立为帝，横征暴敛，兵力强盛。
雄心勃勃的陈友谅暗中结盟张士诚，试图东西夹击应天，平分朱元璋的领地。朱元璋召集众将商议之后，采纳刘伯温的计策，决定弃张士诚于不顾，集中兵力消灭陈友谅。
这么做的理由是，陈友谅为人激进，若攻打张士诚，他一定会起兵支援，而张士诚为人保守，若起兵攻打陈友谅，他可能会死守高邮，坐山观虎斗。而陈友谅刚刚弑君自立，部众离心，人民疲敝，貌似强大却不过是一只纸老虎。
朱元璋攻略陈汉的战争“征凶，居贞吉，”战事一度处于极度胶着状态。朱元璋的军队最终以火攻陈军，取得最后胜利。
在休养生息一年后，朱元璋起大军覆灭张士诚，随即命徐达、常遇春率军二十万北伐中原，兵进大都。
公元1368年正月，朱元璋在应天府称帝，国号大明，是为明太祖。
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