面对明军的围剿，农民军于崇祯六年冲破明军的包围，乘黄河结冰时渡河，转战于河南、湖广、四川、陕西诸省，开始形成全国性的大起义。
面对农民起义军的反抗，朱由检又先后任命陈奇瑜、洪承畴为五省总督负责镇压起义，又起用卢象升为郧阳抚治。
在卢象升等人的指挥下，农民起义遭到了一定程度的打击，高迎祥被明军抓获，李自成也被迫退回陕西。
几年之后，蛰伏的农民军卷土重来，在长江以南展开了斗争。朱由检先后命将领左良玉、杨嗣昌率军征讨起义军，但农民起义军势如破竹，左良玉被农民起义军大败，杨嗣昌则因洛阳、襄阳相继陷落，忧惧而死。
崇祯十四年以来，农民起义军逐渐占据了优势。朱由检起用傅宗龙为陕西三边总督，率川陕兵两万驰援开封，结果被李自成擒杀于项城。
次年，朱由检起用孙传庭为陕西三边总督，率领京师军队驰援开封，被张献忠打败。
崇祯十七年（1644年）三月十九日，李自成率领的大顺农民军攻入北京内城，朱由检走投无路，与太监王承恩一起登上煤山（今北京景山），在皇寿亭畔的一棵槐树上自缢身亡，终年34岁，李自成将朱由检及皇后周氏葬于田贵妃的墓中。
清朝建立后，将其庙号定为明怀宗，谥号钦天守道敏毅敦俭弘文襄武体仁致孝庄烈端皇帝，改葬于明思陵。
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