为了防范曹魏乘机袭击，刘备派镇北将军黄权驻扎在长江北岸，又派侍中马良到武陵活动，争取当地部族首领沙摩柯起兵协同蜀汉大军作战。
孙权在面临蜀军战略进攻的情况下，奋起应战。
他任命右护军、镇西将军陆逊为大都督，统率朱然、潘璋、韩当、徐盛、孙桓等部共五万人开赴前线，抵御蜀军。
同时，又遣使向曹丕称臣修好，以避免两线作战（所谓的刘备前军四万人的说法，主要就依据这时孙权向曹丕写的求救信上所说的“刘备支党四万”）。
陆逊上任后，通过对双方兵力、士气以及地形诸条件的仔细分析，指出刘备兵势强大，居高守险，锐气正盛，求胜心切，吴军应暂时避开蜀军的锋芒，再伺机破敌，耐心说服了吴军诸将放弃立即决战的要求。
果断地实施战略退却，一直后撤到夷道（今湖北宜都）、猇亭（今湖北宜都北古老背）一线。
然后在那里停止退却，转入防御，遏制蜀军的继续进兵。并集中兵力，准备相机决战。
这样，吴军完全退出了高山峻岭地带，把兵力难以展开的数百里长的山地留给了蜀军。
公元222年正月，蜀汉吴班、陈式的水军进入夷陵地区，屯兵长江两岸。二月，刘备亲率主力从秭归进抵猇亭，建立了大本营。
这时，蜀军已深入吴境二三百公里，由于开始遭到吴军的扼阻抵御，其东进的势头停顿了下来。
在吴军扼守要地、坚不出战的情况下，蜀军不得已乃在巫峡、建平（今四川巫山北）至夷陵一线数百里地上设立了几十个营寨。
为了调动陆逊出战，刘备遣前部督张南率部分兵力，围攻驻守夷道的孙桓。孙桓是孙权的侄儿，所以吴军诸将纷纷要求出兵救援。
但陆逊深知孙桓素得士众之心，夷道城坚粮足，坚决拒绝了分兵援助夷道的建议，避免了分散和过早地消耗兵力的行为。
从正月到六月，两军仍然相持不决。刘备为了迅速同吴军进行决战，使将军冯习为大督，张南为前部，辅匡、赵融、廖淳、傅肜等各为别督，先遣吴班带领数千人于平地立营，到阵前叫阵。但是陆逊均沉住气不予理睬。
后来，刘备又派遣吴班率数千人在平地立营，另外又在山谷中埋伏了八千人马，企图引诱吴军出战，伺机加以聚歼。但是此计依然未能得逞。
陆逊坚守不战，破坏了刘备倚恃优势兵力，企求速战速决的战略意图。
蜀军将士逐渐斗志涣散松懈，失去了主动优势地位。六月正值酷暑时节，暑气逼人，蜀军将士不胜其苦。
刘备无可奈何，只好将水军舍舟转移到陆地上，把军营设于深山密林里，依傍溪涧，屯兵休整，准备等待到秋后再发动进攻。
由于蜀军是处于吴境二三百公里的崎岖山道上，远离后方，故后勤保障多有困难，且加上刘备百里连营，兵力分散，从而为陆逊实施战略反击提供了可乘之机。
陆逊看到蜀军士气沮丧，放弃了水陆并进、夹击蜀军的作战方针，认为战略反攻的时机业已成熟。
为此他上书吴王孙权说：交战之初，所顾虑的是蜀军水陆并进、夹江直下。眼下蜀军舍舟就陆，处处结营，从其部署来看，不会有什么变化。
这样就有了可乘之机，击破蜀军，当无困难。孙权当即批准了陆逊这一由防御转入反攻的作战计划。
陆逊在进行大规模反攻的前夕，先派遣小部队进行了一次试探性的进攻。
这次进攻虽未能奏效，但却使陆逊从中寻找到了破敌之法——火攻蜀军连营的作战方法。
因为当时正是炎夏季节，气候闷热，而蜀军的营寨都是由木栅所筑成，其周围又全是树林、茅草，一旦起火，就会烧成一片。
决战开始后，陆逊即命令吴军士卒各持茅草一把，乘夜突袭蜀军营寨，顺风放火。顿时间火势猛烈，蜀军大乱。
陆逊乘势发起反攻，迫使蜀军西退。吴将朱然率军五千，首先突破蜀军前锋，猛插到蜀军的后部，与韩当所部进围蜀军于涿乡（今湖北宜昌西），切断了蜀军的退路。
潘璋所部猛攻蜀军冯习部，大破之。诸葛瑾、骆统、周胤诸部配合陆逊的主力在猇亭向蜀军发起攻击。守御夷道的孙桓部也主动出击、投入战斗。
吴军进展顺利，很快就攻破蜀军营寨四十余座，并且用水军截断了蜀军长江两岸的联系。蜀军将领张南、冯习及土着部族首领沙摩柯等阵亡，杜路、刘宁等卸甲投降。
刘备见全线崩溃，逃往夷陵西北马鞍山，命蜀军环山据险自卫。陆逊集中兵力，四面围攻，又歼灭蜀军近万之众。
至此，蜀军溃不成军，大部死伤和逃散，车、船和其他军用物资丧失殆尽。
刘备乘夜突围逃遁，蜀军将领傅肜率部为之后殿，战至兵众尽死，傅肜壮气益烈。
吴人谕之，想让傅肜投降。傅肜骂曰：“吴狗！安有汉将军而降者！”最终，傅肜奋战而死。
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